試験概要

試験概要

海外第Ⅱ相/国際共同第Ⅲ相併合安全性解析対象集団

患者背景別部分集団（サブグループ解析）

日本人集団（サブグループ解析）

一部承認外の成績が含まれますが、承認時評価資料のためご紹介します。

海外第Ⅱ相/国際共同第Ⅲ相７試験併合集団における安全性1）
  1. 社内資料：Japan Integrated Summary of Safety Update〔 承認時評価資料〕
    利益相反：本研究はGilead Sciences Inc.の支援を受けた。

ジセレカの安全性について、国内外のRA患者を対象とした海外第Ⅱ相試験3試験（DARWIN 1試験、DARWIN 2試験、DARWIN 3試験）及び国際共同第Ⅲ相試験4試験（FINCH 1試験、FINCH 2試験、FINCH 3試験、及びFINCH 4試験）を併合したデータを解析しました。

対象
ジセレカの海外第Ⅱ相/国際共同第Ⅲ相併合安全性解析対象集団として、海外第Ⅱ相/国際共同第Ⅲ相7試験において、少なくとも1回以上治験薬を投与された患者を対象とした。
安全性評価項目
  • 有害事象
  • 特に注目すべき有害事象として、本剤の薬理作用を踏まえ、投与に関連する可能性のある次の有害事象を事前に規定し重点的に検討を行った。
    ：主要心血管イベント、全ての感染症、重篤な感染症、帯状疱疹感染、活動性結核、日和見感染、B型又はC型肝炎ウイルス感染、深部静脈血栓症及び肺塞栓症、悪性腫瘍（非黒色腫皮膚癌を除く）、非黒色腫皮膚癌、消化管穿孔
  • 本剤の投与期間中、下記の臨床検査値を測定した。
    ヘモグロビン値、血小板数、リンパ球数、好中球数、ALT、AST、血清クレアチニン、クレアチンキナーゼ
解析計画
  • 併合解析データは、ジセレカ200mg1日1回投与群、ジセレカ100mg1日1回投与群、アダリムマブ又は他の試験治療（プラセボ±MTX又はcsDMARD、及びMTX単独）群にわけた。
  • 安全性解析対象集団は、投与12週時まではランダム化別被験者を対象とし、全投与期間は治療別被験者を対象として解析を実施した。
  • ランダム化別被験者の解析には、最初に割り付けられた投与群で得られた全データを含めたが、投与12、24週時点、または長期継続投与試験で他の投与群へ再ランダム化又は割り付けされた後に得られたデータは除外した。
  • 治療別被験者の解析には、ランダム化別被験者の解析に含まれたデータに加え、これらの試験で他の投与群へ再ランダム化又は割り付けされた後に得られたデータも含めた。
  • 日本人集団については、全体集団と同様のサブグループ解析を実施した。
  • 感染症、重篤な感染症、帯状疱疹感染の発現について、患者背景別※１のサブグループ解析を実施した※2。
  • 腎機能障害別※3サブグループ解析を実施した。※2
  1. 患者背景の部分集団［年齢（65歳未満/以上）、体重（60kg未満/60kg以上100kg未満/100kg以上）、抗リウマチ薬（併用なし/MTXのみ/MTX以外のcsDMARD/MTX+csDMARD）、経口コルチコステロイド（併用あり/なし）、人種（白人/アジア人/黒人又はアフリカ系アメリカ人/アメリカンインディアン又はアラスカ先住民/その他）］（人種別は帯状疱疹感染のみ）。
  2. 承認審査過程においてPMDAの要請により追加し検討された。
  3. 腎機能障害の部分集団［正常（eGFR≧90mL/min/1.73m2）、軽度（60≦eGFR＜90mL/min/1.73m2）、中等度（30≦eGFR＜60mL/min/1.73m2）］
試験デザイン

＜海外第Ⅱ相/国際共同第Ⅲ相7試験併合集団データセット＞

本剤の安全性データは、以下の7試験併合解析の結果を用いた。

海外第Ⅱ相/国際共同第Ⅲ相併合安全性解析対象集団：
4つの国際共同第Ⅲ相試験（FINCH 1試験、FINCH 2試験、FINCH 3試験、FINCH 4試験）及び3つの海外第Ⅱ相試験（DARWIN 1試験、DARWIN 2試験、DARWIN 3試験）を併合したデータセット。
他の試験治療群はプラセボ+MTX又はcsDMARD及びMTX単独投与とした。試験期間中にプラセボ群から本剤投与群へ切替え後のデータを含む本剤投与例全体の集計を示した。
日本人集団：海外第Ⅱ相/国際共同第Ⅲ相併合安全性解析対象集団のうち、日本国内の施設で登録された患者集団と定義した。
日本人患者は国際共同第Ⅲ相試験（FINCH 1試験、FINCH 2試験、FINCH 3試験、FINCH 4試験）のみで登録された。
重症度のグレード：CTCAE version 4.03に準じる。
副作用名：MedDRA（ICH国際医薬用語集）version 22.0

◆国際共同第Ⅲ相試験（FINCH 1試験2,3））

国際共同第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、プラセボ及び実薬対照試験。MTX継続投与で効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者1,759例（日本人147例を含む）を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討した。内訳はジセレカ200mg群477例、ジセレカ100mg群480例、実薬対照（アダリムマブ）群325例、プラセボ対照群477例で、投与期間は最長52週とした。

◆国際共同第Ⅲ相試験（FINCH 2試験4,5））

国際共同第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験。bDMARDで効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者449例（日本人40例を含む）を対象に、本剤の有効性及び安全性を検討した。
内訳はジセレカ200mg群148例、ジセレカ100mg群153例、プラセボ群148例で、投与期間は最長24週とした。
なお、投与14週時点の腫脹関節数（66関節）及び疼痛関節数（68関節）において、投与1日目と比較して20％以上の改善を認めなかった患者は試験を中止し、治験責任医師の判断で関節リウマチの標準治療を行った。

◆国際共同第Ⅲ相試験（FINCH 3試験6,7））

国際共同第Ⅲ相、無作為化、二重盲検、プラセボ及び実薬対照試験。MTX未治療の中等度から重度の活動性関節リウマチ患者1,252例（日本人71例を含む）を対象に、本剤の単独投与又はMTXとの併用投与の有効性、安全性、忍容性に加え、労働生産性、疲労、QOLに対する効果を検討した。内訳はジセレカ200mg+MTX群417例、ジセレカ100mg+MTX群207例、ジセレカ200mg単独群210例、MTX単独群418例で、投与期間は最長52週とした。

◆国際共同第Ⅲ相試験（FINCH 4試験8））

国際共同第Ⅲ相、二重盲検、長期継続投与試験。先行する3試験（FINCH 1試験、FINCH 2試験※、FINCH 3試験）のうち1つを完了した関節リウマチ患者1,239例（日本人72例を含む）を対象に、本剤の単独投与又はMTXとの併用投与の有効性、安全性、忍容性に加え、労働生産性、疲労、QOLに対する効果を検討した。先行する3試験において本剤を投与されていた患者は同用量（100mg又は200mg1日1回）で継続し、アダリムマブ+MTX群、プラセボ+csDMARD群、MTX単独群、又はFINCH 2試験で関節リウマチに対する有効性の欠如により盲検下での試験薬の投与を中止した患者は、ジセレカ100mg群又はジセレカ200mg群のいずれかに再割り付けした。
内訳はジセレカ200mg群666例、ジセレカ100mg群573例で、投与期間は最長6年とした。データカットオフ日：2019年9月16日。
※FINCH 2試験のうち、関節リウマチに対する有効性の欠如により標準治療を受けていた患者を含む。

◆海外第Ⅱ相試験（DARWIN 1試験9,10））

海外第Ⅱb相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験。MTX単独療法で効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者594例を対象に、異なる用量及び用法における本剤の有効性をプラセボと比較検討した。
内訳はジセレカ50mg†1日1回群82例、ジセレカ100mg1日1回群85例、ジセレカ200mg1日1回群86例、ジセレカ25mg†1日2回群86例、ジセレカ50mg1日2回群85例、ジセレカ100mg1日2回群84例、プラセボ群86例で、投与期間は最長24週とした。
†ジセレカの規格は100mg及び200mg。

◆海外第Ⅱ相試験（DARWIN 2試験11,12））

海外第Ⅱb相、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、用量設定試験。MTX単独療法で効果不十分な中等度から重度の活動性関節リウマチ患者283例を対象に、異なる用量における本剤の有効性をプラセボと比較検討した。
内訳はジセレカ50mg1日1回群72例、ジセレカ100mg1日1回群70例、ジセレカ200mg1日1回群69例、プラセボ群72例で、投与期間は最長24週とした。

◆海外第Ⅱ相試験（DARWIN 3試験13））

海外第Ⅱ相、非盲検、長期継続投与試験。先行する2試験（DARWIN 1試験、DARWIN 2試験）のうち１つを完了し、治験責任医師により本継続投与試験における治療でベネフィットが継続して得られると判断された患者739例を対象に、本剤の安全性及び有効性を検討した。DARWIN 1試験においてプラセボを投与されていた患者はジセレカ200mg1日1回群又はジセレカ100mg1日2回群に割り付け、米国男性患者を除くその他の患者は、ジセレカ200mgで投与を開始し、先行する2試験と同レジメンで継続した。米国男性患者は、非臨床試験の結果に基づく米国食品医薬品局（FDA）の要請によりジセレカ100mgを1日1回投与した。投与期間は二重盲検期間24週＋非盲検期間最長96ヵ月とした。データカットオフ日：2019年4月26日。

2）社内資料：FINCH 1［GS-US-417-0301］〔承認時評価資料〕3）Combe B, et al. Ann Rheum Dis. 80（7）：848-858, 20214）社内資料：FINCH 2［GS-US-417-0302］〔承認時評価資料〕5）Genovese MC, et al. JAMA. 322（4）：315-325, 20196）社内資料：FINCH 3［GS-US-417-0303］〔承認時評価資料〕7）René Westhovens, et al. Ann Rheum Dis. 80（6）：727-738, 20218）社内資料：FINCH 4［GS-US-417-0304］〔承認時評価資料〕9）社内資料：DARWIN 1[GLPG-0634-CL203]10）R Westhovens, et al. Ann Rheum Dis. 76（6）：998-1008, 201711）社内資料：DARWIN 2[GLPG-0634-CL204]12）A Kavanaugh, et al. Ann Rheum Dis. 76（6）：1009-1019, 201713）社内資料：DARWIN 3[GLPG-0634-CL205]

4. 効能又は効果（抜粋）

〇既存治療で効果不十分な関節リウマチ（関節の構造的損傷の防止を含む）

5. 効能又は効果に関連する注意（抜粋）

＜関節リウマチ＞

5.1 過去の治療において、メトトレキサートをはじめとする少なくとも1剤の抗リウマチ薬等による適切な治療を行っても、疾患に起因する明らかな症状が残る場合に投与すること。